| Placebo:non
e’ solo suggestione Ecco come il
sistema nervoso, il condizionamento e altri fattori giocano
un ruolo di primo piano nel rendere possibili i suoi effetti
di Giorgio Dobrilla
L’effetto placebo è una realtà
di portata tutt’altro che trascurabile sia nella pratica
medica che nella ricerca clinica. Si ritiene comunemente che
si tratti "soltanto" di un effetto "psicosomatico",
ed è invece meno noto che questo effetto sottintende
eventi biochimici complessi. Ciò vale in particolare
per l’analgesia da placebo dovuta a mediatori chimici
prodotti dal nostro sistema nervoso. Le idee approssimate
sul placebo possono avere implicazioni non trascurabili nella
pratica clinica.
Il placebo non è solo un farmaco che, pur
sprovvisto di attività specifica, risulta efficace
nei confronti di un sintomo o di una malattia. Un placebo
può infatti essere non farmacologico, un consiglio,
un’attenzione, una tisana, un buon rapporto con il proprio
medico di famiglia, un sortilegio, una fiducia profonda in
qualcosa o una delle sempre più numerose medicine complementari
alternative (CAM, nell’acronimo inglese più usato).
Placebo significa dunque tante cose [1] che condividono la
capacità di produrre un effetto favorevole più
o meno significativo e non di rado sorprendente su parametri
sia soggettivi (molto ampiamente documentati) che oggettivi
(pur essi documentati ma meno ampiamente). Essendo il placebo
per definizione sprovvisto di attività specifica [2],
l’opinione più diffusa è che gli effetti
da esso provocati siano di "natura psicologica".
E certamente in parte e in un certo senso è così,
ma i non addetti ai lavori interpretano questa "natura
psicologica" come pura suggestione, qualcosa di impalpabile,
di immateriale legata al "carattere" dell’individuo.
Al contrario, nel complesso meccanismo d’azione del
placebo giocano un ruolo numerosi protagonisti tutt’altro
che immateriali, quali organi, cellule e mediatori biochimici.
Tra questi il cervello (non l’indefinibile
psiche) ha un ruolo fondamentale così come il sistema
nervoso autonomo, simpatico e parasimpatico, i cui centri
regolatori si situano per altro sempre nel cervello, ma al
di sotto della corteccia, nel cosiddetto ipotalamo. Si tratta
di una "autonomia relativa" in quanto se è
vero che noi non li possiamo regolare volontariamente (ma
individui eccezionali, come ad esempio i fachiri, sembra che
in parte ci riescano) è altrettanto vero che sono automaticamente
controllati e regolati dalla nostra corteccia.
Il cervello può così influire sulla
"periferia", vale a dire sui nostri organi, sulle
nostre ghiandole endocrine (in primis ipofisi e surrene) ed
esocrine (quelle sudoripare, ad esempio), sui nostri vasi
sanguigni, sul sistema immunitario e sulle funzioni che ne
derivano.
È bene ricordare al riguardo che simpatico
e parasimpatico sono in competizione tra loro, nel senso che
se il primo stimola il secondo inibisce e viceversa. Il simpatico,
ad esempio, accelera i battiti cardiaci ed il parasimpatico
li rallenta, il simpatico frena i nostri movimenti intestinali
ed il parasimpatico li aumenta, il simpatico provoca vasocostrizione
e il parasimpatico vasodilatazione (ma a livello coronarico
avviene l’inverso), il simpatico dilata la pupilla e
il parasimpatico la restringe, il simpatico riduce la secrezione
acida dello stomaco e il parasimpatico la stimola, il simpatico
dilata i piccoli bronchi e il parasimpatico li costringe e
via dicendo.
Queste azioni su organi, ghiandole e vasi sanguigni,
con specifiche conseguenze funzionali, sono esercitate dalle
fibre simpatiche e parasimpatiche grazie alla liberazione
a livello delle loro terminazioni di mediatori biochimici
in gran parte identificati che rispondono principalmente al
nome di acetilcolina, adrenalina, noradrenalina e peptidi
ormonali quali endorfine ed encefaline. Fenomeni come il condizionamento
(che risente di precedenti esperienze) o le aspettative (che
possono di fatto considerarsi "previsioni vantaggiose"),
componenti riconosciute dell’effetto placebo, agiscono
anch’essi grazie al braccio operativo rappresentato
dai mediatori di cui sopra.
Il substrato biochimico meglio studiato dell’effetto
placebo è quello relativo all’analgesia da placebo,
cioè all’effetto antidolorifico che il placebo
risulta esercitare in situazioni algogene di vario tipo, quali
l’estrazione dentaria, il dolore mestruale, il dolore
anginoso, il mal di pancia e persino il dolore che...si immagina
di provare ricevendo una martellata sul piede. Semplificando
al massimo vediamo cosa succede in un paziente che soffre
di una sintomatologia dolorosa dopo somministrazione di un
farmaco placebo (o di un placebo non farmacologico in cui
comunque il paziente nutre fiducia e ripone le proprie speranze).
La sensazione di dolore sale al nostro cervello lungo fibre
nervose sensitive (che registrano anche sensazioni termiche
e tattili). Grazie a tecniche sofisticate, quali ad esempio
la Tomografia a Emissione di Positroni (PET, nell’acronimo
inglese più usato), si è potuto dimostrare che
i segnali di dolore veicolati da queste fibre non arrivano
a un’unica area cerebrale. Parte dei segnali raggiunge
infatti la parte anteriore della corteccia cerebrale (lobi
frontali) e parte è convogliata verso i lobi parietali.
È quest’ultimo terminal che "registra"
l’intensità e la sede d’origine del dolore,
mentre l’area frontale "decide" quale importanza
assegnare ad esso.
Dopo questa messa a fuoco, il sistema nervoso
centrale, oltre che influenzare come già si è
detto quello autonomo, reagisce producendo le endorfine [3].
Queste sono composti ad azione morfinosimile capaci di fissarsi
sugli stessi recettori cellulari sui quali si fissano anche
gli stupefacenti, con conseguente attenuazione più
o meno spiccata del dolore.
La scoperta che il placebo induce la liberazione
di endorfine è frutto di una ricerca condotta più
di vent’anni fa su un gruppo di pazienti sottoposti
a estrazione del dente del giudizio. In questi il placebo
produceva un effetto anestetico non significativamente diverso
da quello dell’anestetico vero e il naloxone, noto antagonista
dei recettori morfinici usato per la disassuefazione dei tossicodipendenti,
risultava in grado di bloccare questo effetto [4].
Ricerche recenti hanno ulteriormente arricchito
le nostre nozioni sui protagonisti biochimici responsabili
dell’effetto placebo e in particolare della placebo
analgesia. Si sa ora, ad esempio, che questa può essere
bloccata non solo da agenti esogeni come il naloxone, ma anche
da composti endogeni, prodotti cioè in contemporanea
dal nostro stesso sistema nervoso.
Bene identificata, tra questi, è la colecistochinina
(CCK, nell’acronimo ampiamente usato), ormone di natura
proteica noto soprattutto per i suoi effetti sulla cistifellea
(di cui stimola la contrazione) e sul pancreas (di cui stimola
la secrezione di enzimi digestivi). Ebbene, la CCK, come il
naloxone, risulta opporsi all’effetto complessivo delle
endorfine sollecitate dal placebo [5,6]. È altamente
plausibile che la maggiore o minore resistenza al dolore dei
soggetti sia influenzata dal rapporto endorfine/colecistochinina
contemporaneamente prodotte.
Che anche la CCK giochi un ruolo ben preciso è
dimostrato dal fatto che se si somministra la proglumide,
farmaco che blocca l’azione di questo ormone, si ottiene
un potenziamento dell’effetto placebo in quanto le endorfine
possono agire senza interferenze. Poiché la proglumide,
grazie alla sua azione anti-CCK, produce anche un effetto
ansiolitico e antipanico, è possibile che la CCK non
agisca solo da competitore nei confronti delle endorfine,
ma anche come agente ansiogeno di per sé, ed è
noto che l’ansia è una componente non trascurabile
nella percezione degli stimoli dolorosi [5].
Anche meccanismi diversi dalla liberazione di
endorfine possono essere chiamati in causa nella analgesia
da placebo e ciò può almeno in parte dipendere
dal ruolo giocato dal condizionamento e, rispettivamente,
dalle aspettative. In questo senso orientano i risultati di
uno studio in soggetti cui veniva provocato dolore ischemico
a un arto mediante legatura con laccio molto stretto [7].
Nella prima fase dello studio il dolore veniva
controllato con un classico oppiaceo, la morfina, o con un
antiinfiammatorio-analgesico, il ketorolac. L’effetto
di questi farmaci condizionava la successiva risposta ai relativi
placebo pseudomorfina e, rispettivamente, pseudoketorolac.
Questi placebo risultavano anch’essi di
efficacia antidolorifica non significativamente diversa da
quella della morfina e del ketorolac. Tuttavia, mentre la
risposta placebica nei soggetti condizionati con la morfina
era bloccata dal più volte ricordato naloxone, questo
composto "non inibiva" la risposta placebica nei
soggetti condizionati con il ketorolac. Ciò dimostra
che l’effetto placebo può dunque essere mediato
da protagonisti biochimici diversi dalle sostanze morfinosimili.
Gli autori dello studio concludevano testualmente che "nella
placebo analgesia fattori cognitivi e condizionamento sono
bilanciati in varia guisa e questo bilanciamento è
cruciale per l’attivazione di sistemi oppioidi e non
oppioidi".
Quando l’effetto placebo è sostenuto
dalle aspettative e non da condizionamento sembrano invece
in gioco soltanto mediatori oppiacei, in primis le endorfine.
In base a queste più recenti acquisizioni, è
evidente che l’opinione secondo cui l’efficacia
terapeutica del placebo (etichettato provocatoriamente da
qualcuno come "terapia fatta di niente") sarebbe
dovuta unicamente a "suggestione psichica" risulta
pertanto alquanto semplicistica e comunque non aggiornata
circa la complessa base biochimica dell’effetto placebo.
Ben si comprende anche come farmaci in commercio
possano influire favorevolmente sul dolore o su altri sintomi
anche se sprovvisti di attività specifica (più
del 50%!) e lo stesso dicasi per i più disparati trattamenti
alternativi, compresi quelli del tutto astrusi. Poco male,
si potrà dire, se l’effetto dei vari placebo
tradizionali o alternativi risulta comunque vantaggioso per
un individuo che sta male. Poco male in verità, "purché"
il terapista che ne fa uso sia conscio di come funziona il
placebo che sta consigliando e "purché" lo
faccia nell’esclusivo interesse del paziente.
Diverso è il caso di chi invece lo fa ignorando
(evento frequentissimo!) il potenziale del placebo e il suo
meccanismo d’azione. Poiché il paziente placebotrattato
probabilmente starà "momentaneamente" meglio,
il terapista ciecamente convinto dell’efficacia della
cura che sta dando, anche se priva in realtà di qualsiasi
documentazione scientifica, potrà involontariamente
ritardare un approfondimento diagnostico magari decisivo o
l’attuazione di una terapia validata da oggettive dimostrazioni
di efficacia.
Non si dovrebbe mai dimenticare al riguardo un’antica
riflessione valida in tutti i campi: ci si entusiasma spesso
di fronte a eventi non controllati e al contrario, quando
si va a controllare in modo appropriato, si perde spesso ogni
entusiasmo.
Giorgio Dobrilla
Primario Gastroenterologo Emerito, Ospedale Regionale Bolzano.
Professore a Contratto presso la Facoltà di Medicina
dell’Università di Parma.
Bibliografia e Note
1) Guess, H.A., Kleinman, A., Huek, J.W. Engel,
L.W. (Ed) 2002. The science of the placebo, Navarra: BMJ Books
2) Spiro, H.M. 1986. Doctors, patients, and placebos,
New Haven: Yale University Press
3) Price, D.D., Soerensen, L.V. "Endogenous
opioid and non-opioid pathways as mediators of placebo analgesia".
In Harrington, A. 1997. The placebo effect, Cambridge (MA):
Harvard University Press, pp. 183-206
4) Levine, J.D., Gordon N.C. 1978. "The mechanism
of placebo analgesia". Lancet, 2: 654-657
5) Benedetti, F., Amanzio, M. "The neurobiology
of placebo analgesia: from endogenous opioid to cholecystokinin".
Progr Neurobiol, 52: pp 109-125
6) Benedetti, F. 2000. La realtà incantata.
Milano: Zelig Ed, pp 148-156
7) Amanzio, M., Benedetti, F. 1999. "Neuropharmacological
dissection of placebo analgesia: expectations activate opioid
systems versus conditioning activated specific subsystems".
J Neurosci, 19: pp 484-494
Tratto da Scienza
e Paranormale n.55
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